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心脏靶向研报:适用于偶联靶向递送的多肽

wang wang 发表于2026-07-11 21:27:05 浏览2 评论0

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心脏靶向研报:适用于偶联靶向递送的多肽
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引言
这期，我们来聊聊心脏靶向性递送的话题。
心血管疾病长期位居全球死亡病因首位，每年致死人数约 1900 万，且发病率、致残率持续攀升。当前临床主流干预手段包含传统小分子药物、经皮冠脉介入、冠脉搭桥、器械植入乃至心脏移植，但各类方案均存在底层局限，难以从根源解决遗传性心肌病、急性心肌梗死后不可逆心肌损伤、慢性心力衰竭等核心难题。
核酸疗法可通过调控致病基因或促进心肌再生实现精准治疗，但核酸在体内易降解、难以跨膜入胞，加上心肌组织致密、血供特殊，全身给药后心脏蓄积极低，递送效率成为核心瓶颈。
多肽兼具小分子的穿透力和抗体样的特异性，且免疫原性低、易于合成。目前已有多项研究证实其可行性——心肌细胞靶向肽(CTP)可高效介导核酸进入心肌细胞；心脏内皮归巢肽CRPPR靶向心脏内皮；缺血心肌靶向肽（IMTP）可实现缺血区域的精准富集。
心脏靶向性多肽具有较高的组织选择性，且与脱靶递送相关的安全问题较少，代表了一种有吸引力的递送方式。

图1. 针对心脏的治疗药物递送技术用于防治心脏疾病。通过局部冠状动脉导管给药、AAV 、外泌体(EV)、微泡以及纳米颗粒(NP)递送平台，可实现医疗及先进疗法向心脏的精准递送。

(图源：https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehag432)

心脏靶向多肽资料汇编

下面整理了部分已公开被验证具有心脏靶向性的多肽，供大家参考。其中心肌细胞的靶向是研究热点，也属于肌肉的靶向性转染研究范畴。
可点击了解更多适用于肌肉靶向性递送多肽信息。
一、缺血心肌归巢肽
缺血心肌靶向肽，能特异性地靶向的是受损(缺血)的心脏肌肉，而非健康的骨骼肌，也称为ischemic myocardium-targeting peptide。主要用于心脏疾病(如心肌梗死)的靶向治疗研究。在文献中，一共优化出三条多肽(CSTSMLKAC、CKPGTSSYC、CPDRSVNNC)均在噬菌体展示筛选阶段表现出对缺血心肌的优先结合能力，其中CSTSMLKAC多肽在缺血心肌模型中的富集程度远高于另外两条。
1.序列：CSTSMLKAC
2.结构式
3.靶点：目前其精确的分子靶点尚未被完全鉴定，推测可能与缺血心肌细胞表面的特定受体或分子(如某些整合素、糖蛋白)结合。在心肌缺血-再灌注损伤模型中，它主要靶向缺血心肌中的心肌细胞。
4. 结构特点：九肽，首尾 Cys 形成二硫键闭环；线性开环多肽无心肌结合活性。
5.结构域详细解析
(1)环化结构：首尾半胱氨酸形成的二硫键是维持其构象稳定性和靶向功能的核心。
(2)功能基团：序列中的赖氨酸提供了可供化学偶联的位点，方便连接药物或载体。
参考文献：https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2011.02.003.
二、CPT肽（Cardiac targeting peptide）
与缺血心肌归巢肽不同，CPT靶向的是健康的、正常的心肌细胞。研究通过结合体外(H9C2心肌成肌细胞系)和体内(小鼠)的噬菌体展示肽库筛选(biopanning)技术，鉴定出一个能特异性转导心脏组织的12肽。经过三轮筛选后，60%的噬菌体克隆都携带了APWHLSSQYSRT这条序列。因其能高效、特异性地转导心肌细胞，研究者将其命名为 “心脏靶向肽”(Cardiac Targeting Peptide, CTP)。
1.序列：APWHLSSQYSRT
2.结构式：
3.靶点：心肌细胞表面的未知特异性受体，极高的心脏特异性，对肺、肾、肝、骨骼肌、脾和脑的摄取则微乎其微。
参考文献：DOI: 10.1371/journal.pone.0012252.
三、Peptide PCM.1（心肌细胞结合肽-1）
PCM.1是一种通过噬菌体展示技术发现的、能特异性靶向心肌细胞的20肽。其靶向特异性可能源于与细胞外基质蛋白Tenascin-X的相互作用。它作为一种高效的靶向配体，在心脏疾病的靶向治疗和药物递送领域具有重要的应用价值。
1.序列：WLSEAGPVVTVRALRTGTSW
2.结构式：
3.靶点/靶细胞：体外靶向原代心肌细胞，体内靶向小鼠心脏。PCM.1肽含有一个12个氨基酸的片段，与细胞外基质蛋白Tenascin-X中的一段序列具有高度同一性。
参考文献：DOI: 10.1016/j.jmb.2004.06.029.
四、心脏内皮靶向肽
CRPPR是心脏内皮归巢肽，与心肌细胞直接进入型肽不同，它主要先富集于心脏血管内皮表面，再影响脂质体货物穿越心脏内皮和局部组织分布。该序列更适合用于血管腔面可接触的载体展示体系。
1.序列：CRPPR
2.靶点：心脏血管内皮细胞；富含半胱氨酸的蛋白-2(Cysteine-rich protein 2, CRIP-2)可能是CRPPR在心脏内皮细胞上的主要结合受体。
3.结构式：
4.体内数据：
(1)CRPPR-脂质体单次静脉注射后，可高效地将载药递送至完整小鼠心脏内皮细胞内，给药30分钟内心脏组织的荧光强度较非靶向脂质体升高47倍。
(2)CRPPR-脂质体重复静脉注射后(每3天1次；共7次)可在小鼠心脏中优先富集，显著改善心脏功能，减轻左心室肥厚与纤维化，并在主动脉缩窄(TAC)诱导的心肌肥厚模型中使肥厚信号分子恢复正常。
(3)CRPPR-脂质体在正常心脏和病变心脏中均能积累。在心肌缺血/再灌注(I/R)和心肌梗死(MI)模型中，CRPPR脂质体在病变区域的积累低于周围健康组织；但病变区域的积累随损伤后时间延长而增加，该肽也被应用于缺血心肌的靶向递送。
5.功能边界
CRPPR的靶点定位于心脏血管内皮细胞，其主要功能是将载体递送至心脏内皮表面。货物进入心肌实质细胞依赖载体自身的内吞或膜融合等后续过程，CRPPR本身不直接介导心肌细胞穿透。CRPPR的作用机制主要是作为一个靶向递送载体，本身不直接发挥治疗作用。
参考文献：[1]doi: 10.1016/j.jconrel.2012.06.038
[2]https://doi.org/10.1186/s12951-022-01630-3
五、PCM衍生的TNX心肌细胞靶向肽
在2024年的一项研究中，研究团队对前面提及到的PCM.1多肽进行改造，并在末端加入G残基作为纳米粒配体，用于把脂质纳米粒表面配体呈递给心肌细胞。
1.序列：
CTP-NP1：GWLSEAGPVVTVRALRGTGSWGGC
CTP-NP2：GVTVRALRGTGSWGGC
CTP-NP3：GWLSEAGPVVTVRALRGTGGGC
2.靶点：心肌细胞膜上的Tenascin-X(TNX)蛋白
3.作用机制：特异性识别并结合心肌细胞膜上高表达的Tenascin-X（TNX）蛋白，这种主动结合能够引导纳米颗粒精准锚定心肌细胞，从而显著增强药物载体在心脏组织的特异性富集与长期滞留，同时减少对其他器官的非特异性分布，最终实现对心肌细胞的高效、精准药物递送。
4.体内数据：
(1)CTP在成年C57BL/6J小鼠静脉注射CTP-NPs 24小时后测定其分布。结果显示，与不含CTP的对照NPs(未偶联靶向配体纳米粒)相比，三种CTP-NPs在体外与人和小鼠心肌细胞的结合力显著增加，在体内小鼠心脏的滞留也显著增加，并且均未诱导心肌细胞凋亡。
(2)CTP-NP3在体内心脏靶向的整体效果上表现最佳，而CTP-NP2和CTP-NP3在心肌细胞特异性上优于CTP-NP1。
参考文献：https://doi.org/10.3390/biology13010047
六、CRKDKC(MI-homing MSC细胞涂层候选肽）
CRKDKC是心肌梗死模型中用于MSC膜表面“cell painting”的损伤心脏归巢候选肽。其作用依赖棕榈酸化锚定和细胞载体，不能简单等同为游离小分子或纳米粒通用心脏靶向肽。
1.序列：CRKDKC
2.靶点：心肌梗死/缺血损伤心脏中的损伤相关血管或基质表位；直接受体未明确。
3.体内完整机制：在MSC“cell painting”策略中，棕榈酸化CRKDKC嵌入MSC膜表面；MSC静脉给药后，表面肽增加细胞与MI心脏损伤区域的相互作用，从而提高心脏内MSC数量。MSC随后可能通过旁分泌因子调节炎症、血管生成和修复。该机制依赖细胞载体和膜涂层，不等同于游离小肽直接进入心肌细胞。

参考文献：DOI：10.3109/1061186X.2011.622398

七. KSTRKS(MI-homing MSC细胞涂层候选肽）
KSTRKS是另一条用于MI-homing MSC细胞涂层的短线性肽，用肽对间充质干细胞进行瞬时、非基因改造的细胞表面工程化，研究人员将KSTRKS肽与一个棕榈酸尾巴合成，这个尾巴能像“船锚”一样，让肽稳定地插入到MSC的细胞膜中。公开研究关注的是提高间充质干细胞向梗死心脏滞留。它的分子靶点未明确。
1.序列：KSTRKS
2.靶点：心肌梗死/缺血损伤区域；具体细胞或受体未明确
3.体内完整机制：与CRKDKC相似。KSTRKS是意外发现的新突变体，虽具有广泛时间窗口的靶向潜力，但存在浓度依赖性的细胞毒性风险，且靶向响应性统计趋势略逊于CRKDKC。
参考文献：DOI：10.3109/1061186X.2011.622398

八、CAR肽（Cardiac and muscle repair peptide）

CAR肽不是传统意义上直接靶向心肌细胞的多肽。它是一种血管归巢肽，其作用机制是特异性地靶向肌肉损伤或病变区域内的新生血管，从而实现对受损心肌组织的间接靶向，这样的作用机制，意味着CAR肽不局限于心血管相关的治疗应用。

1. 序列：CARSKNKDC

2.靶点：损伤组织高表达的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)。CAR肽能特异性归巢至肌营养不良病变部位、识别再生组织（如皮肤伤口、肌腱断裂/撕裂）中的血管；静息健康肌肉多肽结合信号极低。

3.结构特点：九肽，N端和C端各有一个半胱氨酸(Cys)，含两个赖氨酸(Lys)、一个精氨酸(Arg)和一个天冬氨酸(Asp)，整体带正电荷。

4.作用特点

(1)非直接肌纤维靶向：CAR肽的靶点是损伤区域的血管，而非肌纤维本身;

(2)疾病/损伤依赖性：仅在存在血管生成/炎症的病理微环境中才表现出靶向性。

参考文献：DOI：10.3109/1061186X.2011.622398

（内容整理自公开学术资料，不妥之处请批评指正)

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