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双抗、小核酸、CAR-T……距离DeepSeek时刻还有多久？

双抗、小核酸、CAR-T……距离DeepSeek时刻还有多久？（续）

之前问AI的时候，没想到各家AI对于小核酸这个技术路线已经突破了deepseek时刻达成了如此高的共识，所以当时就说会专门研究一下小核酸。一个有意思的事实是以wind研报库为准，过去半年里关于小核酸的研报（只看20页以上的深度研报）大概发表量是此前5年之和。所以卖方对于小核酸也一样达成了高度共识（作为学习语料，这可能也是AI达成共识的主要原因）。最近看了几篇关于小核酸的研报，挑出我认为写的最好的一篇拿出来分享一下。

和此前读研报系列类似，声明一下感兴趣的还是建议查一下原文去阅读。请注意，我只有阅读、并没有转载这篇研报的权限。我仅将研报的主要内容先总结在这里，后面又摘录了几张其中我觉得最有价值的截屏，当然如果作者认为有侵权，可以随时联系我删除。

-----脱水版极简总结----

小核酸药物（主要指siRNA和ASO，前者相对更有商业前景）行业已从早期的概念验证和罕见病治疗，成功迈向了常见病治疗的商业化爆发临界点，正处在一场“治疗范式革命”的前夜。其核心驱动力在于长效给药、靶向“不可成药”靶点的优势，以及递送技术（尤其是（1）前几年的肝内GalNAc，也是Alnylam和对手甩开身位的基石，参考后附截屏1和（2）方兴未艾的肝外技术）的持续突破。

一、 行业发展复盘与现状

1、符合/超预期：

（1）成功突破至常见病：以Alnylam/诺华的Inclisiran（降脂，充分扩充了潜在适应症的想象空间，在之前的AI回答中普遍认为是小核酸的DeepSeek时刻）为代表，3年累计销售达12亿美元，证明了巨大的市场潜力。（见后附截屏2）

（2）管线快速获批：2022年以来已有7款新药上市，解决了大量未满足的临床需求。其实小核酸从第一性原理讲就应该是一个前景更广阔的路线，只不过受制于递送技术，现在递送技术逐渐突破了（见后附截屏3）

（3）长效优势凸显：siRNA药物凭借其长效性（如q3-6个月给药）成为最大差异化优势，甚至在探索q6-12个月给药的可能性（见后附截屏4、5，比小核酸成本低的小分子、大分子一般q1d，q7d就已经很长效了，同一靶点的小核酸做到q6m效果还不差，而理论可以更长效的基因疗法、CAR-T那些成本又居高不下，不过现在有了in-vivo CAR-T研报略读：中信建投《in vivo CAR-T：BD热门赛道，早期技术具备广阔前景》）。

2、不及预期：

肝外领域受挫：在中枢神经系统（CNS）等肝外靶点的进展不如预期，而双抗、ADC等其他技术路线发展更快。

ASO商业化前景弱于siRNA：在慢病领域，ASO的给药便利性（通常需每月给药）远不如siRNA（可半年给药），导致患者依从性差；在肿瘤领域进展缓慢。行业研发重心明显向siRNA倾斜。

二、 未来关键趋势

1. 肝内常见病是近期主战场：未来5年，聚焦于降脂（新靶点如Lp(a)、ANGPTL3）、降血压（AGT靶点）和乙肝功能性治愈三大适应症的药物有望革新治疗范式。

2. 肝外靶向取得初步突破：C16/VP修饰技术已在人体数据层面证明了小核酸药物靶向CNS、眼睛和肺部的可行性，为攻克最难的肝外领域带来了希望。

3. 新偶联技术推动肝外商业化：抗体偶联小核酸（AOC）技术进展迅速，Avidity针对肌肉疾病的先导药物已进入III期临床，有望在未来2年内实现首个肝外小核酸药物的商业化。

4. 联用策略拓展应用场景：小核酸药物与现有重磅药物联用展现出“1+1>2”的潜力，例如ALK7 siRNA联合GLP-1受体激动剂（替尔泊肽）在减肥动物模型中效果更佳且能减少肌肉流失。

MNC BD交易空前活跃：大型跨国药企（MNC）对小核酸领域的FIC/BIC资产渴求强烈，BD交易活跃度达到历史高点，交易模式不仅限于授权，还包括收购公司和共同开发。（见后附截屏6）

三、 核心竞争要素：递送平台

递送技术是小核酸药物成败的核心（见后附截屏6）。行业已从追求“药效”（Potency）转向追求“精准与安全”（Specificity）。

1、肝内递送：

Alnylam通过GalNAc技术的不断迭代（STC -> ESC -> Advanced ESC/IKARIA™），将药效提升了上万倍，并实现了超长给药间隔（一年一针）。

2、肝外递送：

C16/VP修饰：用于CNS、眼、肺等组织，人体早期数据积极。

AOC（抗体偶联寡核苷酸）：利用抗体作为导航，精准递送至肌肉等组织，已进入III期临床。

四、 市场格局与中国企业机会

（见后附截屏7、8、9）

1、全球格局：

肝内赛道（如高血脂、乙肝、高血压）竞争激烈，而肝外赛道（如肾病、CNS、肌肉疾病）则存在更大的差异化空间。

2、中国企业布局：

肝内：国内企业高度集中在高脂血、乙肝、高血压三大热门赛道，进展较快（如浩博医药乙肝药物进入III期，舶望制药高血压药物授权诺华）。

肝外：少数企业（如圣因生物）已开始布局肝外靶点和递送技术，与国际前沿方向一致。

3、重点企业：

报告点名了多家值得关注的国内外企业，包括海外的Alnylam、Arrowhead、Avidity，以及国内的舶望制药、靖因药业、圣因生物等非上市企业，和石药集团、恒瑞医药、中国生物制药等上市企业（见后附截屏11、12）。

4、重点管线：

报告列举了未来几年最值得关注的管线，代表了未来发展方向（见后附截屏13）。

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