脂肪组织是一种高度特化的结缔组织，主要由脂肪细胞构成，并被疏松结缔组织分隔为小叶结构。根据其形态、分布和功能差异，可将脂肪组织分为白色脂肪组织(White Adipose Tissue, WAT)、棕色脂肪组织(Brown Adipose Tissue, BAT)、米色脂肪组织(Beige/Brite Adipose Tissue)及粉色脂肪组织(Pink Adipose Tissue)等类型。
WAT是人体最主要的脂肪储存形式，广泛分布于皮下(eWAT)和内脏周围(iWAT)，如肠系膜、网膜及腹膜后区域。其主要功能包括能量储存、保温缓冲、机械保护以及内分泌调节。成熟WAT细胞呈单房结构，中央含有一个大脂滴，细胞核被挤压至边缘呈新月形。线粒体含量较少，不参与显著产热活动。相比之下，BAT富含血管和神经支配，细胞内含多个小脂滴和大量线粒体，表达高水平的解偶联蛋白1(Uncoupling Protein 1, UCP1)，通过非颤抖性产热维持体温，在新生儿和冬眠动物中尤为丰富。成人BAT主要定位于颈部、锁骨上区、纵隔及肾周等部位。
米色脂肪则是在特定刺激(如寒冷或β3-肾上腺素能激动剂)下由WAT诱导转化而来，兼具WAT的储能能力和BAT的产热潜能，因此被视为治疗肥胖和代谢疾病的潜在靶点。
此外，脂肪组织已被确认为重要的内分泌器官，分泌瘦素(Leptin)、脂联素(Adiponectin)、抵抗素(Resistin)等多种激素和细胞因子，参与调控胰岛素敏感性、炎症反应及心血管功能。
值得注意的是，肥胖状态下脂肪组织扩张速度超过血管生成速率，导致物质扩散距离延长至140～180 μm，严重阻碍纳米载体向组织深部渗透。同时，脂肪组织细胞外基质(Extracellular Matrix, ECM)富含带负电荷的糖胺聚糖成分，可作为阳离子分子或载体的被动富集通道。此外，特定血管内皮标志物如prohibitin受体在WAT中高表达，为开发主动靶向策略提供了理论基础。
图1. 各类型的脂肪细胞对比图（来源：doi: 10.1002/cphy.c230016）
近年来，随着siRNA、mRNA等核酸药物的发展，对肝外组织靶向递送的需求日益增长，推动了脂肪组织靶向技术的研发热潮。全球范围内，中美两国企业在该领域处于领先地位，多家公司已建立具有自主知识产权的递送平台。
脂肪组织是代谢疾病(肥胖、T2DM、脂肪肝)、内分泌紊乱及年龄相关疾病的核心靶器官。然而，传统LNP静脉注射后存在强烈的肝脏截留效应(hepatic first-pass effect)，极难将 mRNA/siRNA 精准递送至脂肪组织。尽管已有多种递送方式可用于脂肪组织靶向，但每种方法均存在明显局限性。
综合来看，当前面临的关键难点包括：
① 组织渗透障碍——肥胖状态下扩散距离达140～180 μm，限制纳米载体深入；
② 靶向特异性不足——纳米载体>90% LNP滞留肝脏，难以有效到达脂肪组织；
③ 体外培养困难——原代脂肪细胞附着性差、存活率低，难以长期维持分化状态；
④ 转染效率低下——常规试剂在3T3-L1细胞中效果不佳；
⑤ 脱靶表达问题——AAV载体在非靶器官存在泄漏风险，需引入miR调控元件抑制。
早在2010年，一项发表于《Journal of Medicinal Chemistry》的研究就已证明，将一种靶向PTEN基因的肽核酸(PNA，一种寡核苷酸类似物)与多种碱性短肽共价偶联后，系统性地给予小鼠，能在其脂肪组织中观察到序列特异性的靶基因mRNA剪接改变和蛋白表达抑制。研究明确指出，短碱性肽可用于将肽核酸有效递送至脂肪组织。
小核酸药物的主要挑战在于难以穿越细胞膜、易被降解以及缺乏靶向性。POC(多肽-寡核苷酸偶联物)技术的核心逻辑正是利用多肽部分作为“导航系统”来解决这些问题，而相对于AOC，POC具有更强的组织渗透能力，更适用于脂肪组织递送情景，POC是一个在脂肪组织递送领域中很有破局潜力的递送系统。
脂肪组织热门靶肽
POC的结构是靶向性多肽+连接子+寡核苷酸，前面的靶向性多肽的设计和选择决定了药物是否能递送及入胞的关键。下面整理了部分现公开研究的脂肪细胞靶向性多肽信息，以供您参考。
一、靶向Prohibitin的脂肪组织靶向肽
1. CKGGRAKDC(脂肪组织归巢肽)
这是目前研究最广泛、文献记载最充分的脂肪靶向肽。该序列来源于链球菌G蛋白的白蛋白结合域改造而来，通过体内噬菌体展示技术筛选获得，能特异性结合白色脂肪组织(WAT)和棕色脂肪组织(BAT)血管内皮上高表达的Prohibitin蛋白。该肽对白色脂肪和棕色脂肪均有靶向性，常被用于偶联药物、毒素、核酸或显像剂，用于肥胖、代谢性疾病或脂肪组织成像研究。该肽也常以环化形式 c[CKGGRAKDC](简称CKP)使用。
序列：CKGGRAKDC
完整结构式：
线性结构
环状结构
结构特点：含9个氨基酸，N端和C端各有一个半胱氨酸(Cys)，可通过Cys1-Cys9二硫键形成环肽(c[CKGGRAKDC])。核心序列中碱性氨基酸(Arg、Lys)与疏水性氨基酸(Gly、Ala)交替排列，形成两亲性结构。
结构域详细解析：
(1)靶向结构域(第1-9位)：全序列即为脂肪组织归巢结构域，通过噬菌体展示技术筛选获得，特异性结合脂肪组织血管内皮上高表达的Prohibitin蛋白；
(2)环化结构：Cys1与Cys9形成分子内二硫键，增强肽的体内稳定性和靶向亲和力，线性肽几乎无靶向活性，环构象是结合PHB必需条件；
(3)两亲性特征：碱性氨基酸(亲水)与疏水氨基酸交替排列，有利于与细胞膜及靶点蛋白的相互作用。
完整体内机制：
(1)循环递送与白蛋白结合
该多肽进入血液循环后，与血清白蛋白形成非共价复合物，从而显著延长体内半衰期，减少肾脏清除。同时，白蛋白的被动组织渗透特性有助于该复合物向血管丰富的脂肪组织初步富集。
(2)靶向识别脂肪血管内皮标志物
CKGGRAKDC通过其特定空间构象，高亲和力地结合白色脂肪组织微血管内皮细胞膜上高表达的抑制素(prohibitin)蛋白复合物。该识别具有高度组织特异性，对棕色脂肪、骨骼肌、肝脏等组织几乎无亲和力，确保靶向精准性。
(3)受体介导的内吞及胞内释放
结合后，复合物经网格蛋白依赖性内吞途径进入细胞，形成早期内涵体。在内涵体酸性环境(pH=5.0-6.5)下，融合肽不发生降解，而是通过膜融合或逃逸机制进入细胞质基质，避免被溶酶体捕获和消化。
2. ATS(Adipose Targeting Sequence)/ATS-9R
ATS是与CKGGRAKDC属于同一家族的脂肪靶向序列。ATS-9R由脂肪细胞靶向序列和D型9-精氨酸(D-9-arginine)组成，通过与Prohibitin结合，选择性转染成熟脂肪细胞。ATS-9R在体内和体外均能实现脂肪细胞靶向基因递送，可用于开发脂肪细胞靶向基因载体。
序列：CKGGRAKD-RRRRRRRRR-C
结构特点：
(1)N 端环肽ATS：PHB脂肪靶向识别；
(2)中间9R(九聚精氨酸)：强阳离子，压缩核酸、促膜穿透、内体逃逸；
(3)两端Cys仍形成分子内二硫键维持环构象。
结构域详细解析：
(1)靶向结构域(CKGGRAKD)：源自CKGGRAKDC的核心靶向序列(缺C端Cys)，负责特异性结合脂肪细胞表面Prohibitin；
(2)细胞穿透/核酸缩合结构域(9个D-精氨酸，9R）：正电荷密集，高效缩合核酸（siRNA、sgRNA等），并通过Prohibitin介导的内吞作用实现细胞内递送；
(3)D型氨基酸设计：赋予肽抗蛋白酶降解能力，延长体内半衰期；
(4)环化结构：两端Cys形成二硫键，增强结构稳定性。
体内完整机制：
(1)循环组装
静脉给药后，9R正电荷压缩核酸，自组装成肽-核酸复合物；ATS结合血清白蛋白，延缓肝肾清除，延长循环时间。
(2)脂肪特异性锚定
复合物随血流到达白色脂肪微血管，ATS环肽特异性结合内皮细胞膜高表达的 Prohibitin；心、脑、肌肉等组织几乎无膜表面PHB，几乎无滞留。
(3)受体介导跨内皮内吞
ATS与PHB结合触发网格蛋白内吞，复合物完整进入囊泡，穿透血管屏障进入脂肪组织实质。
(4)9R介导内体逃逸
内体酸化后9R胍基质子化，破坏内体膜，核酸释放至细胞质，避免被溶酶体降解。
(5)胞内起效与代谢清除
核酸发挥基因沉默/编辑作用；多肽逐步酶解为氨基酸，多余复合物经肝肾代谢排出，脂肪富集最高、全身脱靶低。
3. Adipotide; FTPP (Fat-Targeting Pro-apoptotic Peptide)
由脂肪靶向基序(CKGGRAKDC)、两个重复序列和GG连接子组成。该肽能特异性结合白色脂肪血管中的Prohibitin，通过受体介导的细胞内吞，配体/受体复合物触发凋亡，导致白色脂肪消融。该肽在肥胖小鼠、大鼠和非人灵长类动物模型中均显示出减重效果。在灵长类动物中可改善胰岛素耐受性。
序列：CKGGRAKDC-GG-D(KLAKLAK)₂
结构特点：
(1)N端环肽区：CKGGRAKDC(Cys1-Cys形成二硫键环)
(2)连接区：-GG-
(3)C端凋亡域：D(KLAKLAK)2
结构域详细解析：
(1)靶向结构域(CKGGRAKDC，第1-9位)：脂肪组织归巢肽，特异性结合白色脂肪血管中的Prohibitin；
(2)连接子(GG，第10-11位)：双甘氨酸柔性连接子，确保两个功能域互不干扰，提高细胞内化效率与生物利用度；
(3)促凋亡结构域((KLAKLAK)₂，第12-25位)：典型两亲性阳离子α-螺旋肽，可破坏线粒体膜、诱导细胞凋亡；
(4)D型氨基酸：第一个赖氨酸为D型(D-Lys)，增强蛋白酶抗性。
体内完整机制：
(1)精准靶向(第一步)
1)进入血液循环
2)特异性结合脂肪组织血管内皮细胞Annexin A2
3)几乎不在肌肉、心、脑、肝、肾富集
4)高度器官选择性
(2)细胞内化
1)与受体结合后被内吞进入细胞
2)肽链完整进入细胞质
(3)线粒体损伤&凋亡启动
1)C端KLAK结构域靶向线粒体
2)插入线粒体内膜→膜通透性增加
3)膜电位崩溃→细胞色素C释放
4)激活Caspase级联反应→血管内皮细胞凋亡
(4)脂肪组织微血管退化
1)脂肪血管大量凋亡→微血管网崩溃
2)脂肪组织缺血、缺氧、营养中断
3)脂肪细胞无法存活→启动继发性凋亡、脂解
4)脂肪体积缩小、数量减少、炎症下降
(5)全身代谢改善
1)内脏脂肪显著下降
2)胰岛素敏感性提升
3)血糖、血脂、脂肪肝改善
4)体重稳定下降，不反弹、不流失肌肉
4. D-(RLARLAR)₂（混合手性Prohibitin肽）
新一代基于Prohibitin的脂肪靶向治疗肽，设计为混合手性以增强稳定性和体内抗肥胖效果，能够抑制脂肪细胞扩增和体重增长。D-(RLARLAR)₂ 并非通过杀伤细胞来减肥，而是一种通过“线粒体解偶联”来调节能量代谢。
序列：(RLARLAR)₂=RLARLARRLARLAR
结构特点：14个氨基酸的重复序列肽，所有氨基酸均为D型(D(RLARLAR)₂)。富含精氨酸(Arg)和亮氨酸(Leu)，具有两亲性特征。
结构域详细解析：
(1)重复结构单元(RLARLAR×2)：两个七肽重复单元串联，形成对称性结构，增强与Prohibitin的结合亲和力；
(2)全D型氨基酸设计：所有氨基酸均为D型，赋予肽极强的抗蛋白酶降解能力，显著延长体内半衰期；
(3)功能机制：通过诱导线粒体解偶联抑制脂肪细胞扩增和体重增长；
(4)两亲性特征：精氨酸(亲水正电荷)与亮氨酸/丙氨酸(疏水)交替排列，有利于与靶点蛋白及生物膜的相互作用。
体内完整机制：
(1)靶向与内化
该多肽能特异性靶向白色脂肪组织(WAT)。其作用依赖于与富含磷脂酰丝氨酸(PS)的细胞膜结合，而白色脂肪细胞及线粒体内膜正是PS富集的组织。这种结合实现了对脂肪细胞的选择性识别与内化。
(2)线粒体定位
进入细胞后，D-(RLARLAR)₂能够进一步靶向并定位于线粒体。其作用靶点是线粒体内膜上的抑制素(prohibitin, PHB)蛋白复合物。
(3)诱导线粒体解偶联
这是其核心机制。定位于线粒体后，该多肽通过破坏线粒体膜电位，诱导线粒体解偶联。这意味着它使线粒体这个“能量工厂”在利用营养物质产生能量时，将部分能量以热能的形式直接耗散，而非全部用于合成ATP。
(4)细胞与组织层面的效应
线粒体解偶联直接触发了脂肪细胞的系列变化：
1)减少脂质累积：直接抑制并减少成熟脂肪细胞内的脂质堆积。
2)促进脂肪“褐变”：在雌性小鼠中，能上调棕色/米色脂肪相关的产热基因(如Ucp1, Ppargc1a)，促使白色脂肪向产热方向转化。
3)激活应激通路：在雄性小鼠的肝脏中，能激活cGAS-STING线粒体应激信号通路。
(5)系统性的代谢改善
在动物模型中，这些细胞层面的变化最终导致了显著的系统性效果：
1)显著减重：在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，皮下注射PTP-r可实现快速且持续的体重下降。
2)减少脂肪量：有效缩小脂肪细胞体积，减少白色脂肪组织总质量。
3)良好的安全性：该过程不影响食欲，且未观察到肝毒性等明显副作用。
参考文献：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c05536.
二、白色脂肪组织（WAT）特异性靶向肽
5. P3肽（CGREKRG）
一种白色脂肪组织血管内皮特异性靶向肽，通过噬菌体展示技术在肥胖小鼠体内筛选获得。为小分子线性肽，N-末端为半胱氨酸。可特异性结合WAT血管内皮细胞表面受体，用于WAT选择性药物递送、脂肪组织成像诊断及纳米载体修饰。
序列：CGREKRG
结构特点：小分子线性肽(7个氨基酸)，N-末端为半胱氨酸。含碱性氨基酸(Arg、Lys)和酸性氨基酸(Glu)，具有电荷两性特征。
结构域详细解析：
(1)N-末端(半胱氨酸, C)：这个半胱氨酸的巯基(-SH)是一个高活性的化学基团，是P3肽实现功能化的关键。它常被用于将P3肽与药物、荧光染料、聚乙二醇或纳米载体等共价连接。这使得P3肽成为一个通用的靶向“导航仪”。
(2)核心序列(GREKRG)：这部分序列赋予了P3肽对白色脂肪组织(WAT)血管内皮细胞的特异性靶向能力。其机制被认为是特异性结合WAT血管内皮细胞表面的某种受体。然而，这个“具体受体尚在研究中”，其精确的构效关系也尚不明确。
(3)C-末端(甘氨酸, G)：C-末端的甘氨酸为肽链的延长或其它修饰提供了潜在位点
体内完整机制：
(1)血液循环与组织分布
经静脉注射后进入血液循环，凭借小分子线性结构可穿透血管壁向全身组织分布，但在白色脂肪组织(WAT)血管床的初始滞留率显著高于其他脏器。
(2)靶向识别与结合
通过核心序列(GREKRG)特异性识别并结合白色脂肪组织微血管内皮细胞表面高表达的特定受体(该受体分子身份尚未被正式鉴定)，该结合对棕色脂肪、肝脏、肌肉等组织亲和力极低。
(3)触发内吞与跨细胞转运
结合后触发网格蛋白依赖性内吞，将复合物摄入内皮细胞内部。随后，部分复合物通过跨细胞转运途径穿越内皮细胞层，被释放至脂肪组织间隙。
(4)效应分子的定向投送
P3肽作为导航头，将共价偶联或物理搭载的效应分子(如药物、核酸、显像剂或纳米颗粒)精准递送至WAT部位。其本身不直接发挥作用，后续生物学效应完全由所携带的“货物”决定。
(5)清除与代谢
未与靶点结合的游离P3肽及其代谢碎片经肾脏滤过快速排出体外，半衰期较短，全身蓄积风险较低。
6. TDA1
TDA1是2011 年《Journal of Drug Targeting》经皮体内噬菌体展示筛选得到的环九肽透皮内脏脂肪靶向肽，该肽区别于广谱白色脂肪靶向肽，可经皮肤毛囊途径穿透角质层进入血液循环，优先特异性结合网膜、肾周等内脏白色脂肪微血管内皮，皮下脂肪及心肝肾肌肉脱靶蓄积极低，结合靶蛋白后经网格蛋白介导内吞跨血管屏障实现组织深度递送，适用于内脏肥胖靶向成像与药物递送研究。
序列：CGLHPAFQC
结构特点：
(1)二硫键刚性环骨架
首尾半胱氨酸形成分子内二硫键，固定环状空间构象，提升血浆蛋白酶耐受性；还原开环后靶向活性基本丧失，环化是维持功能的必要条件。
(2)两亲性序列分布
中段富集Leu、Pro、Phe疏水残基，构成疏水结合界面；His、Gln提供极性氢键位点，Gly、Ala保证柔性；整体兼具水溶性与膜结合能力，适配透皮穿透与细胞识别双重需求。
(3)天然透皮穿透能力
序列疏水-极性平衡的特殊排布使其可经皮肤毛囊途径穿透角质层屏障，直接经皮给药进入体循环，无需静脉注射，这是其区别于其他脂肪靶向肽的核心特征。
结构域详细解析：
(1)环化支架结构域(Cys1、Cys9)
1)功能：两个半胱氨酸巯基氧化形成二硫键，构建闭合九元环，锁定整条肽的空间构象；
2)意义：是肽段抵抗酶解、维持靶向活性的结构基础，破坏二硫键会彻底失去内脏脂肪结合能力；
3)修饰限制：不可利用两端巯基偶联载体/药物，否则破坏环结构。
(2) 疏水核心识别结构域(Leu3、Pro5、Phe7)
1)功能：是介导内脏脂肪特异性结合的核心区段，三个疏水侧链嵌入靶细胞膜蛋白的疏水口袋，通过疏水相互作用实现选择性锚定；
2)关键残基：Phe7的苯环提供π-π堆叠，Pro5引入构象转角使疏水基团充分暴露，Leu3增强疏水结合力；
3)突变验证：替换其中任意一个疏水残基为丙氨酸，肽与内脏脂肪细胞的结合亲和力会显著下降。
(3)极性稳定相互作用域(His4、Gln8)
1)功能：侧链极性基团与靶蛋白表面的极性残基形成氢键，辅助稳固肽-受体复合物，提升结合特异性；
2)附加特性：His4的咪唑基具有pH响应性，在酸性内体环境中可发生质子化，促进肽与靶点解离，辅助载荷释放。
(4)柔性间隔与透皮辅助域(Gly2、Ala6)
1)Gly2无侧链位阻，为环肽提供局部柔性，使疏水核心能自适应调整构象匹配结合位点；
2)Ala6为小侧链残基，减少空间位阻，同时辅助肽段穿过皮肤角质层的脂质间隙，提升透皮效率。
体内完整机制：
(1)透皮吸收进入体循环
1)皮肤给药后，TDA1优先通过毛囊-皮脂腺途径穿透角质层屏障，绕过表皮紧密连接；
2)肽段进入真皮层微血管，随血液循环分布全身，透皮生物利用度显著高于普通线性肽。
(2)血液循环与非靶组织低滞留
1)环化结构提升血浆稳定性，减少蛋白酶快速降解，循环半衰期长于同类线性肽；
(3)内脏脂肪组织特异性锚定
1)随血流抵达内脏白色脂肪微血管，肽段疏水核心区特异性结合内脏脂肪血管内皮细胞膜表面的高表达靶蛋白；
(4)跨内皮穿透与胞内递送
1)结合靶蛋白后触发网格蛋白介导的内吞作用，肽段连同偶联的药物/探针被包裹进入内吞囊泡；2)穿透血管内皮屏障进入脂肪组织实质，进一步被成熟脂肪细胞摄取，实现内脏脂肪组织深度递送。
(5)载荷释放与代谢清除
1)内体酸化后，His残基质子化，肽与靶点解离，释放携带的治疗药物或成像探针；
2)游离 TDA1被组织内蛋白酶逐步降解为氨基酸，未结合部分经肝肾代谢排出，无长期组织蓄积与明显毒性。
参考文献： https://doi.org/10.3109/1061186X.2011.572974
三、棕色脂肪组织(BAT)特异性靶向肽
7. CHL肽（CSWKYWFGEC）
一种特异性靶向寒冷激活的棕色脂肪组织血管内皮的短肽，由10个氨基酸组成。通过噬菌体展示文库技术筛选获得。
序列：CSWKYWFGEC
靶点：
主靶点 1（冷激活 BAT 血管内皮）
CHL肽与冷刺激后棕色脂肪内皮特异性上调膜表面内皮标志物特异性结合；静息BAT、白色脂肪WAT、心肝肾肌肉几乎不表达，无结合。
主靶点 2（脂肪基质干细胞 ASC）
非糖基化饰蛋白ngDCN（未糖基化核心蛋白聚糖Decorin），表达于皮下/内脏白色脂肪基质干细胞、肿瘤相关脂肪基质细胞；CHL可特异性结合 ngDCN 用于脂肪干细胞示踪、清除。
结构特点：
10个氨基酸的短肽，N端和C端各有一个半胱氨酸，可形成二硫键环化结构。含多个芳香族氨基酸（Trp、Tyr、Phe）。
结构域详细解析：
(1)环支架域(C1/C10)：二硫键维持环状必需构象；
(2)芳香结合核心(WKYWF)：依靠疏水、π堆叠特异性结合BAT内皮 /ngDCN；
(3)柔性铰链(G8)：释放芳香残基空间自由度；
(4)电荷修饰区(S2/E9)：中和电荷减少脱靶，Glu羧基为偶联位点。
体内完整机制：
(1)血液循环阶段
静脉给药后小分子肽稳定性好，无强烈非特异性静电吸附，肝脾清除少，循环时间适中；普通组织无对应靶点，几乎无滞留。
(2)组织特异性识别锚定(两种靶向通路)
1)冷产热模型：血流抵达激活BAT微血管，芳香氨基酸富集的环肽结构与冷诱导内皮特异蛋白疏水结合，牢牢锚定血管壁；
2)肥胖/肿瘤模型：识别脂肪基质细胞膜ngDCN，特异性黏附脂肪干细胞。
(3)受体介导胞吞跨内皮屏障
结合膜靶点后触发胞吞囊泡形成，携带偶联纳米粒/荧光/药物穿过血管内皮，进入BAT实质或脂肪基质细胞。
(4)胞内载荷释放与代谢
内体酸化后肽与靶点解离，释放成像探针或产热调控药物；游离CHL被蛋白酶降解，主要经肝肾清除，无长期蓄积。
8. PEP3
PEP3是在2013年通过体内环肽噬菌体展示筛选得到的棕色脂肪归巢环九肽，为筛选得到的6条BAT靶向环肽中靶向性能最优的一条。
该肽两端半胱氨酸形成分子内二硫键维持环状刚性构象，Pro-Pro双脯氨酸残基塑造开放结合沟槽，中段PATAER序列为特异性识别核心，可精准结合棕色脂肪与皮下米色脂肪微血管内皮表面TrkA受体；静脉给药后依靠受体介导胞吞实现脂肪组织富集，几乎不结合内脏白色脂肪及心肝肾等脏器，脱靶蓄积低。
PEP3兼具血浆稳定性高、免疫原性弱、易化学修饰的特点，常偶联荧光探针、纳米载体用于棕色脂肪活体成像与产热调控药物靶向递送，是区分棕色脂肪与白色脂肪、研究脂肪产热代谢的经典靶向多肽。
序列：CPATAERPC
结构特点：
(1)刚性环骨架
两端半胱氨酸形成二硫键强制成环，线性肽无靶向活性；分子环结构锁定中间结合序列空间构象，适配TrkA胞外结合口袋；相比线性肽，血浆蛋白酶耐受性更强，体内循环稳定性更高。
(2)双脯氨酸扭转构象
Pro2、Pro8两个脯氨酸引入环骨架弯折，形成固定U型沟槽，暴露中段极性识别核心，是结合TrkA的关键构象基础。
(3)电荷两亲分布
中段同时存在酸性Glu(负电)与碱性Arg(正电)，形成局部电荷互补界面；两侧 Ala、Pro为弱疏水骨架，整体水溶性良好，非特异性脏器吸附低。
(4)可修饰位点
Glu6侧链羧基、Arg7氨基可用于偶联荧光、纳米载体、药物；不可使用两端Cys 巯基修饰，破坏二硫键会丧失靶向功能。
(5)靶向特异性局限
仅结合棕色脂肪BAT、皮下米色脂肪微血管内皮；几乎不结合内脏白色脂肪 WAT、成熟脂肪细胞；心、肝、肌肉血管无TrkA表达，几乎无脱靶。
结构域详细解析：
(1)环化支架结构域(Cys1、Cys9、Pro2、Pro8)
1)Cys1/Cys9：巯基氧化形成二硫键，构建九肽闭合环，锁定活性构象；还原开环后与 TrkA 亲和力大幅下降。
2)Pro2、Pro8：脯氨酸无酰胺氢，制造两处刚性转角，把中间PATAER区段向外撑起，形成可结合受体的开放沟槽；替换为Gly会导致环塌陷、靶向失效。
(2) TrkA受体核心识别结构域(Ala3-Thr4-Ala5-Glu6-Arg7，PATAER核心)
该区段是与 TrkA 胞外区特异性结合的决定性区域，依靠静电互补 + 氢键协同结合：
1)Thr4羟基：提供大量氢键位点，锚定TrkA蛋白疏水凹槽；
2)Glu6(酸性残基)：侧链负电，与TrkA表面赖氨酸正电残基形成盐桥；
3)Arg7(碱性残基)：胍基强正电，反向结合TrkA酸性残基，双重静电锁定，是决定结合亲和力核心残基；
4)Ala3、Ala5：短甲基侧链，仅做间隔，无空间位阻，保证Glu/Arg/Thr充分暴露。
(3)电荷平衡与化学修饰位点(Glu6)
1)中和Arg7强正电荷，降低多肽整体阳离子带来的全身非特异性细胞膜吸附；
2)侧链游离羧基是最安全的载体偶联位点，修饰后不遮挡核心识别区，不破坏 BAT 靶向能力。
体内完整机制：
(1)静脉给药后血液循环阶段
PEP3环肽抗酶解，弱结合血清白蛋白，减少肝脾网状内皮系统快速清除，延长体内循环时间；心、骨骼肌、内脏白色脂肪血管内皮无膜TrkA，无明显滞留。
(2)BAT/米色脂肪血管特异性锚定
肽随血流抵达肩胛间棕色脂肪、皮下米色脂肪微血管；环肽PATAER核心区段与内皮细胞膜高表达TrkA胞外结构域静电+氢键特异性结合，稳定锚定血管壁；冷刺激可上调内皮TrkA，进一步提升富集效率。
(3)TrkA受体介导胞吞跨内皮屏障
PEP3结合TrkA诱导受体构象改变，触发网格蛋白依赖的胞吞作用；形成囊泡将偶联的纳米粒、荧光探针或产热药物转运穿过血管内皮，进入BAT实质组织。
(4)内体解离与胞内载荷释放
内体酸化后，肽与TrkA解离，释放成像探针/治疗分子；游离PEP3被局部蛋白酶降解为氨基酸，无细胞毒性。
(5)组织分布与代谢清除
富集峰值为棕色脂肪＞皮下米色脂肪；内脏白色脂肪、肾脏富集极低；未结合游离肽经肝脏代谢、少量肾脏排出，无长期组织蓄积，肾毒性远低于ATS（CKGGRAKDC）。
参考文献：DOI: 10.1038/ncomms3472.
四、脂肪干细胞（ADSC）靶向肽
9. P7肽
P7为经噬菌体展示筛选得到的七氨基酸多肽，对脂肪来源干细胞(ADSCs)具有高度细胞特异性；将其共价修饰于脱细胞脂肪基质支架，可构建“ADSC归巢装置”，在体外促进ADSCs黏附增殖，体内植入后有效招募内源ADSCs，促进血管生成与脂肪再生；目前未发现明确特异性膜受体，仅依靠静电+疏水双重作用结合ADSCs，仅适用于植入材料表面修饰，不适合游离多肽静脉全身靶向递送。
序列：KMISTIS
结构特点：七肽线性直链肽，无环、无刚性支架，柔性线性结构，无半胱氨酸，无法形成二硫键环化，完全依靠氨基酸侧链实现细胞识别。
结构域详细解析：
(1)N端碱性识别残基Lys(K)
唯一带正电残基，介导与ADSCs细胞膜表面糖蛋白、硫酸化糖胺聚糖静电吸附，是细胞结合关键位点。
(2)疏水核心区Met-Ile-Ile(M-I-I)
甲硫氨酸+两个异亮氨酸，长疏水烷基侧链，形成疏水接触面，嵌入细胞膜脂质层，稳定肽-细胞结合；是区分普通成纤维细胞、实现ADSC特异性的核心区段。
(3)极性亲水铰链区Ser-Thr-Ser(S-T-S)
三个含羟基极性氨基酸，高度亲水，提升多肽水溶性，避免非特异性疏水聚集；同时提供柔性，让疏水核心充分暴露用于结合靶细胞。
参考文献：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsbiomaterials.4c02161.
（内容整理自公开学术资料，不妥之处请批评指正）
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