肾脏疾病（如急性肾损伤、糖尿病肾病、肾细胞癌及多囊肾）的全球负担持续加重。传统小分子及生物药物因肾脏独特的滤过-重吸收结构和非特异性分布，常导致疗效不足或全身毒性。多肽配体凭借高亲和力、低免疫原性及可工程化特性，已逐渐成为实现肾脏精准靶向递送的核心工具。多肽在多肽-靶向脂质纳米颗粒(peptide-targeted Lipid NanoParticles, p-tLNP)与多肽/抗体-寡核苷酸偶联物(AOC/POC)两种前沿技术平台中正展现出独特的战略价值。值得注意的是，尽管术语“AOC”常被泛用于描述寡核苷酸偶联疗法，但严格意义上的抗体-寡核苷酸偶联物(Antibody-Oligonucleotide Conjugate, AOC)使用抗体而非多肽作为靶向单元。相比之下，多肽主要应用于独立发展的多肽-寡核苷酸偶联物(Peptide–Oligonucleotide Conjugate, POC)路径，并在此领域展现颠覆性潜力。POC的核心优势在于高内体逃逸率,同时其轻量化结构利于组织穿透，低免疫原性适合长期重复给药。图1. 肾脏吸收药物的受体途径：(A)显示肾脏中肾小球的结构；(B)纳米复合物通过肾小管上皮细胞中的VCAM-1、ICAM-1、megalin/cubilin和KIM-1受体被吸收；(C)纳米复合物通过内皮细胞中的VCAM-1受体被吸收；(D)纳米复合物通过足细胞中的VCAM-1受体被吸收；(E)纳米复合物通过系膜细胞中的GLUT1和硫酸软骨素蛋白聚糖受体被吸收。缩写：ICAM-1：细胞间黏附分子-1；VCAM-1：血管细胞黏附分子-1。
在靶向LNP系统中，多肽主要通过三种方式实现功能增强：其一，作为靶向配体修饰于LNP表面，如cRGD/TAT双修饰策略可协同提升肿瘤组织富集能力；其二，构建多肽可电离脂质(PIL)，形成PILOT平台，利用氨基酸残基类型决定器官靶向性；其三，封装融合肽(如HA2)于LNP内部，构成FP-LNP系统，显著增强内体逃逸能力，提高mRNA翻译效率。以下表格整理了部分已被较广泛研究或具有转化潜力的肾脏/肾病靶向多肽，供大家参考。属于一种基于酸性/碱性残基重复结构的研究型肾靶向肽，其主要价值在于促进药物/载体向肾脏(尤其是近端小管)富集，改良核酸类治疗分子的肾靶向递送，减少传统治疗的全身副作用。①受体介导的内吞(主要途径)：对缺乏巨蛋白(Megalin)的小鼠进行微PET成像研究表明，该多肽的细胞内吞作用由Megalin介。②物理吸附(电荷与氢键作用)：该多肽序列由赖氨酸(K，带正电)和谷氨酸(E，带负电)周期性排列而成。这种独特的带电结构使其能通过静电相互作用或氢键，与细胞表面的分子发生非特异性的吸附结合。①促进药物/纳米颗粒在肾脏累积：将环丙沙星与（KKEEE）3K偶联后进行闪烁显像研究，证实了该肽载体具有优异的药物靶向潜力。该偶联物完全蓄积于肾脏，表明其能完美地将主要经肝脏排泄的环丙沙星重新导向至肾脏。②提升近端小管靶向性：肾脏中药物代谢与重吸收主要发生在近端小管。许多靶向肾损伤、肾纤维化、蛋白尿、遗传性肾病的递送策略，多利用能够选择性聚集于此处的肽配体。③增强肾脏成像：免疫组化分析显示，FITC标记的载体肽仅在肾皮质近端小管细胞的顶端侧富集，实现对肾功能、肾灌注、肾损伤区域的更精准定位分析。④作为基因与RNA疗法的肾靶向配体：许多RNA药物在体内容易被肝脏优先吸收，这一类肽序列已被用作siRNA 递送载体上的“肾靶向标签”，反义寡核苷酸（ASO）的肾富集配体。https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.6b00057.CLPVASC是一种肾脏靶向环肽，可优先分布于肾脏组织，具有增强纳米载体肾脏靶向性的效用。
(3)结构特点：两端半胱氨酸形成分子内二硫键环化，是发挥肾靶向活性必需。(4)靶点：一项研究将其靶向范围定位在肾小球和肾小管间质组织无肾小管上皮细胞特异性。①KTP(CLPVASC)通过抑制巨噬细胞浸润和，减轻了猪慢性肾血管疾病(RVD)模型中的肾血管狭窄，并改善了滤过功能。②将多肽与PEG偶联成纳米胶束，可大幅延长肾脏局部滞留时间，同时降低肝、肺、脾等脏器脱靶蓄积。[1]DOI: 10.1101/2025.07.15.664769.[2]DOI:10.1159/000511260.TKP4是文献中筛选出的肾靶向新肽，单侧肾缺血再灌注小鼠模型中，静脉荧光示踪显示，仅TKP4在损伤肾脏较健侧肾脏显著富集；在KIM1敲除小鼠中 TKP4 无肾脏蓄积。(2)靶点：肾损伤分子 1(KIM1)胞外IgV结构域(3)分布表达：正常肾小管上皮低表达；顺铂、缺血再灌注(I/R)诱导AKI损伤近端肾小管上皮细胞显著上调；肝、肺、脾等外周组织几乎无表达。①分子识别过程：TKP4肽段特异性结合 KIM1胞外IgV主结合界面(CC′/FG环区域)，不结合黏蛋白无序区；共定位实验显示肽与细胞膜 KIM1 高度重合，皮尔森相关系数0.67。②胞吞途径：结合KIM-1后经网格蛋白(clathrin)依赖型内吞进入肾小管上皮；氯丙嗪抑制网格蛋白通路后，细胞内TKP4荧光摄取显著下降。③体内组织靶向规律：静脉给药后，仅在KIM1高表达损伤肾脏大量蓄积；健侧肾脏、KIM1敲除鼠肾脏、肝脾肺无明显富集；单侧I/R模型中损伤肾荧光强度显著高于未损伤对侧肾。https://doi.org/10.1126/sciadv.adt3943.TKP4是文献中筛选出的肾靶向新肽，单侧肾缺血再灌注小鼠模型中，静脉荧光示踪显示，仅TKP4 在损伤肾脏较健侧肾脏显著富集；在KIM1敲除小鼠中 TKP4 无肾脏蓄积。(3)分布表达：正常肾小管上皮低表达；但在急性肾损伤(AKI)等情况下，会在受损的近端肾小管上皮细胞表面显著高表达肾损伤分子-1(KIM-1)，LTH能与之特异性结合。https://www.cd-bioparticles.net/pdf/file/CDE24-096-L.pdf#1#1G3-C12是一种兼具肿瘤靶向与肾脏靶向功能的多肽。通过噬菌体展示技术筛选出的Gal-3高亲和力结合肽。(2)靶点：半乳糖凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)(3)作用机制：①肾脏靶向：静脉注射后能在肾脏特异性蓄积。其机制是被肾脏近端肾小管细胞重吸收，并通过巨蛋白受体介导的内吞作用进入细胞。②肿瘤靶向：作为靶向配体，引导药物或显像剂至Gal-3过表达的肿瘤细胞，用于肿瘤成像或治疗。[1]DOI:10.1021/bc300020f.[2]DOI:10.1016/j.nucmedbio.2008.10.015.CAIX-P1多肽的核心靶点是碳酸酐酶(CAIX)，碳酸酐酶在正常组织中几乎“隐身”，仅在胃、胆囊等少数部位有少量表达；但在多种肿瘤中却“显形”，尤其是在肾透明细胞癌中近乎普遍存在，因此，CAIX-P1多肽被开发成肾透明细胞癌(ccRCC)靶向性多肽。(2)靶点：碳酸酐酶 IX (Carbonic Anhydrase IX, CAIX)胞外结构域(3)作用机制：①分子识别：CAIX-P1特异性结合CAIX胞外催化IgV样结构域，不结合EGFR等无关蛋白；游离肽可竞争性阻断探针结合，阴性竞争对照Octreotide(奥曲肽)无竞争作用，结合具备靶标特异性。②细胞摄取与内吞：多肽结合细胞膜 CAIX 后快速发生温度依赖性胞吞；37℃孵育 60 min 约 60% 肽被内化，4℃低温抑制内吞，随孵育延长胞内多肽逐步降解流失。DOI:10.1371/journal.pone.0015962.(2)靶点：血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，肾脏炎症损伤时肾小球内皮、足细胞膜显著上调，静息肾血管低表达。①分子识别：肽序列特异性识别VCAM-1胞外结合区域，不结合静息内皮表面蛋白。②摄取途径：载体表面修饰该肽后，通过VCAM-1受体介导胞吞进入受损肾小球内皮、足细胞。(4)体内分布：优先蓄积肾小球炎症病灶，减少肝脏等外周器官非特异性分布。https://doi.org/10.1007/s12274-021-3894-x.KIT多肽也是一个以KIM-1为靶点设计的环肽，仅在缺血再灌注等损伤近端肾小管上皮高表达，正常肾脏表达极低。①分子识别：环肽特异性结合KIM-1胞外IgV结构域，正常肾小管无明显结合。②胞内转运：肽与载体偶联后经受体介导内吞进入损伤肾小管上皮细胞。(4)体内分布：静脉循环下载体优先富集AKI损伤肾小管，健康肾脏、肝脾脱靶蓄积低。参考文献：DOI:10.1093/rb/rbac029.肾纤维化与肾肌成纤维细胞数量增加及血小板衍生生长因子β受体(PDGFβR)过度表达呈正相关。通过诱导细胞凋亡来减少肾肌成纤维细胞的数量，是治疗肾纤维化的新型策略。(1)序列：CSRNLIDC，cyclo(CSRNLIDC)(2)靶点：血小板衍生生长因子 β 受体(PDGFRβ)①分子识别：环肽空间构象特异性结合PDGFRβ胞外结构域；提前使用PDGFRβ封闭抗体可完全阻断PPB结合，证明结合依赖该受体。②胞内转运：静脉给药后，PPB-PEG-IFNγ偶联物 (PPB经Mal-PEG-SCM连接子偶联IFN-γ)结合肾间质肌成纤维细胞膜PDGFRβ，触发受体介导胞吞进入胞内；胞内释放 IFN-γ发挥抗纤维化作用。(4)体内分布：正常成年人体脏器低表达；单侧输尿管梗阻(UUO)纤维化肾脏中，肾间质α-SMA阳性肌成纤维细胞高表达；肝、心、脾、肺几乎无PDGFRβ蛋白表达。参考文献：DOI: 10.1096/fj.14-258459.它主要作为一种肿瘤新生血管靶向肽被研究，在肾脏领域的应用主要集中在肾细胞癌(RCC)的成像与治疗。(1)序列：环肽c(CNGRC)，常用CNGRCG延伸序列，核心NGR基序正常肾脏近端小管上皮表达CD13，但循环cNGR几乎不结合正常肾小管 CD13(亚型/微环境差异导致选择性缺失)，能结合肾透明细胞癌(ccRCC)肿瘤细胞、肿瘤新生血管内皮高表达CD13(构象不同)。(4)定位：仅用于肾细胞癌靶向，非正常肾脏、非纤维化肾病专属靶向肽。https://doi.org/10.1016/j.ejps.2015.01.002.根据现有的肾靶向多肽功能和不足，汇总了以下的设计建议供参考。(1)尺寸与电荷跨栏：肾小球内皮细胞窗孔孔径 70–100 nm，肾小球基底膜布满2–8 nm负电蛋白聚糖筛孔；基底膜与内皮表面糖萼整体呈负电性，阴离子纳米载体因静电排斥，被动穿透基底膜的效率显著下降。(2)重吸收“诱饵”设计： 若靶向近端小管，可效仿KTP，在多肽序列中保留赖氨酸/精氨酸残基。(3)血清蛋白竞争预评估： 多肽在全身循环时会大量结合白蛋白，设计时建议利用分子对接预先筛选那些与白蛋白结合口袋亲和力低的变体，或设计为白蛋白结合域融合多肽，以延长半衰期但保留靶点识别能力。(1)多价展示与拓扑控制： 将同一种肽以伞状、簇状结合在树枝状大分子表面，受体亲和力可能会大大增长。(2)构建双特异性肽： 设计如 “KTP-GSG linker-Kim-1 BP” 融合肽，在一个分子中同时实现对常态细胞和受损细胞的锁定，适用于慢性肾病急性加重期的不均一细胞群。(3)胞内逃逸与胞浆递送： 受体介导内吞后复合物天然进入溶酶体降解通路，核酸类药物对溶酶体酶敏感，因此可引入逃逸序列。可串联插入低pH融合肽（如GALA、KALA序列）或质子海绵效应的组氨酸富集序列，保证生物药（如siRNA）完好的胞质递送，但插入低pH融合肽的设计仍处于早期探索阶段。(1)免疫原性去除： 对来源于非人源的噬菌体展示肽，应通过同源模型预测T细胞表位，并定点突变以去免疫，同时保持结合界面完整。(2)规模化合成品控： 推荐在发现阶段就确定关键二硫键的配对方式（如G3-C12含两对二硫键），使用区域选择性氧化法或正交保护基策略，确保单一构型产物的可放大生产。（内容整理自公开学术资料，不妥之处请批评指正）
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